A série gira em torno de Scott Gregorio Howard McCall, um estudante do ensino médio que vive na cidade de Beacon Hills. A vida de Scott muda drasticamente quando ele é arranhado por um lobisomem em uma noite, enquanto vagava pela floresta em busca de um cadáver junto ao seu melhor amigo "Stiles". Scott então, torna-se um lobisomem e deve aprender a conviver com sua nova identidade problemática e com sua vida adolescente, contando com a ajuda de: Mieczysław "Stiles" Stilinski, seu melhor amigo humano; Celestine Allison Argent, seu primeiro interesse amoroso que vem de uma família de caçadores de lobisomens; Lydia Camille-Grace Martin, uma banshee e melhor amiga de Allison; Jackson Whittemore um kanima e ex-rival de Scott; Derek Hale, um lobisomem misterioso com um passado obscuro; Malia Elizabeth Tate, uma werecoite; Kira Ga-Yoon Yukimura, uma kitsune e seu interesse amoroso depois do fim de seu relacionamento com Celestine Allison Argent; Liam Eugene Dunbar e Hayden Romero, lobisomens betas de Scott, bem como vários outros lobisomens que vem até Beacon Hills. Ao longo de sua jornada, Scott faz também vários inimigos, os quais ameaçam a segurança de seus entes queridos, e também os demais moradores de Beacon Hills.
